Опубликованная инсайдерская информация раскрывает ключевые изменения в боевой системе, управлении и взаимодействии со снаряжением в GTA 6. Одним из главных нововведений стал полный отказ от отображения противников на мини карте во время перестрелок, что развивает ранее показанную механику со скрытием позиций полицейских. Стандартное жесткое автоприцеливание уступило место свободному наведению, хотя небольшое прилипание прицела останется доступным через меню параметров. Отдача оружия заметно выросла по сравнению с предыдущей частью серии, вынуждая вести огонь короткими очередями из штурмовых винтовок для сохранения точности. Попадания по целям теперь отображаются цветными маркерами: белым цветом при обычном ранении, желтым при выводе врага из строя и красным при полном уничтожении цели.
Система экипировки персонажей претерпела существенные ограничения в сторону реализма. Игроки могут постоянно носить два скрытых пистолета и не более двух единиц длинноствольного вооружения одновременно. При этом на спине протагониста помещается только один ствол, а второй необходимо нести непосредственно в руках. Тяжелое оружие разрешается складывать в любой найденный транспорт, однако сохранение выбранного комплекта экипировки гарантируется исключительно в личном автомобиле героя. Джейсон и Люсия получили возможность физически передавать оружие из рук в руки прямо во время выполнения задач.
Реакция окружающего мира теперь напрямую зависит от того, каким образом персонаж несет снаряжение. Винтовка за спиной не вызывает паники среди гражданских лиц, однако удерживание оружия в руках заставляет прохожих спешно покидать территорию. Сотрудники полиции сначала выносят устное предупреждение и лишь затем открывают огонь на поражение при явной угрозе нападения. В схему управления вернулись возможность смены плеча во время ведения огня, перемещение вприсядку со стрейфом, быстрое переключение арсенала, а также детальная настройка базовой скорости передвижения персонажа шагом или бегом.